Paliatywna hormonoterapia raka piersi

Spośród metod systemowego leczenia raka piersi (chemioterapii, hormonoterapii i biologicznej terapii celowanej), hormonoterapia ma najdłuższą tradycję. Nie znaczy to, że jest „mało nowoczesna”, a inne metody w jakiś wyraźny sposób nad nią górują. Przeciwnie – w wielu sytuacjach klinicznych leczenie hormonalne jest postępowaniem z wyboru. Zresztą, leczenie paliatywne rozsianego raka piersi należy traktować całościowo i rozumieć, że różne metody terapeutyczne uzupełniają się, pozwalając cały czas optymalizować efekt terapii.

Receptory dla hormonów steroidowych

Znaczna część (około 75%) raków piersi wykazuje w swoich komórkach ekspresję przynajmniej jednego receptora dla hormonów steroidowych: tzw. receptora estrogenowego (ER) lub progestagenowego (PgR). Obecność tych struktur wiąże się z pewnymi cechami biologicznymi komórek nowotworu oraz z możliwością uzyskania odpowiedzi na leczenie hormonalne (pozytywna wartość predykcyjna).

Nie wdając się w zbędne szczegóły, należy stwierdzić, że omawiane receptory stanowią jedną z wielu „furtek”, którymi komórki nowotworu kontaktują się z resztą ustroju. Przez pobudzanie receptorów ustrój wpływa na dynamikę podziałów komórkowych. Stosując różne formy hormonoterapii, uzyskujemy oddziaływanie na receptory, które powoduje osłabienie podziałów komórkowych a co za tym idzie – działanie przeciwnowotworowe. Należy pamiętać, że ekspresja ER lub PgR jest tzw. czynnikiem predykcyjnym odpowiedzi na hormonoterapię – zdecydowana większość nowotworów wykazujących ekspresję tych receptorów odpowiada na hormonoterapię, a w przypadku braku ich ekspresji odpowiedź dotyczy nie więcej niż 10% chorych.

Od wielu lat obecność receptorów dla hormonów steroidowych wiązano z lepszym rokowaniem w radykalnie leczonym raku piersi (pozytywny czynnik rokowniczy). Obecnie przekonanie to uległo pewnemu osłabieniu z uwagi na wyniki badań wskazujące, że w wieloletnim okresie obserwacji pozytywna wartość rokownicza ekspresji omawianych receptorów zanika.

W praktyce klinicznej obserwujemy powolniejszy przebieg raka piersi z ekspresją ER lub PgR, w porównaniu do raka który tej ekspresji nie wykazuje. Ponadto, ekspresja receptorów wiąże się z hormonowrażliwością, a ta pozwala na prowadzenie efektywnej terapii hormonalnej, co – w przypadku choroby rozsianej – jest niezwykle cenne.

Zalety i wady paliatywnej hormonoterapii raka piersi

Bez wątpienia, leczenie hormonalne ma więcej zalet niż wad. Jednakże lata obserwacji funkcjonowania lecznictwa onkologicznego pozwoliły autorowi niniejszego opracowania na konkluzję, że tak, jak niektórzy lekarze praktycy w sposób bezprzykładny stosują w leczeniu paliatywnym raka piersi kolejne rzuty chemioterapii, tak niektóre środowiska opiniotwórcze opowiadają się za równie bezprzykładnym stosowaniem w tym wskazaniu hormonoterapii. Zdrowy rozsądek nakazuje natomiast postępowanie wyważone, uwzględniające wyartykułowane przez pacjenta priorytety.

Zalety paliatywnej hormonoterapii:
- względnie dobrze zdefiniowane czynniki predykcyjne, pozwalające dość dokładnie stwierdzić, która chora ma duże szanse odpowiedzi na leczenie hormonalne, a która praktycznie nie odpowie na terapię;
- korzystny profil tolerancji – hormonoterapia jest niepomiernie lepiej znoszona niż chemioterapia, a wykazywane przez nią działania uboczne są odmienne niż chemioterapii (zatem się nawzajem nie pogłębiają);
- łatwe drogi podania (doustna, czasami domięśniowa, podskórna), pozwalające na leczenie w warunkach ambulatoryjnych;
- w przypadku wytworzenia oporności na jeden lek, możliwość zastosowania (z niezłym efektem) leczenia drugorzutowego.

Wady paliatywnej hormonoterapii:
- istnienie sporej grupy pacjentek (około 25%), które praktycznie nie reagują na hormonoterapię (chore bez ekspresji ER i PgR);
- długi czas oczekiwania na uzyskanie odpowiedzi (minimum kilkanaście tygodni), co w niektórych sytuacjach klinicznych (np. masywny, objawowy, szybko postępujący rozsiew do narządów miąższowych) może być niekorzystne.

Leki stosowane w paliatywnej hormonoterapii raka piersi

W leczeniu paliatywnym rozsianego raka piersi stosuje się wiele preparatów o różnym mechanizmie działania i spektrum efektów ubocznych. Wraz z upływem czasu, lista ta ulega rozszerzaniu (powstają nowe, atrakcyjne preparaty) oraz modyfikacjom (jedne preparaty tracą, a inne – zyskują na znaczeniu).

Obecnie wyróżniamy następujące, najważniejsze leki hormonalne, stosowane w paliatywnej terapii raka piersi.

Leki powodujące „farmakologiczną kastrację”. Wydzielanie przez jajniki hormonów płciowych jest regulowane subtelnymi oddziaływaniami na osi: podwzgórze – przysadka – jajniki. Ingerując w tę oś, można doprowadzić do blokady wydzielania hormonów płciowych. Tak działają leki zwane analogami LHRH. W raku piersi podaje się je co 28 dni (implant podskórny). Efektem stosowania tych leków jest „farmakologiczna kastracja”, stąd też działania uboczne są zbliżone do objawów menopauzy (poty, uderzenia gorąca). Z podobnym skutkiem u chorych przed menopauzą można stosować w paliatywnym leczeniu raka piersi kastrację chirurgiczną bądź promieniami jonizującymi.

Tamoksyfen. Jest to najpopularniejszy preparat w hormonalnej terapii raka piersi, zarówno w leczeniu uzupełniającym, jak i paliatywnym. Jest antyestrogenem – hamuje łączenie się estrogenów z ich receptorami. Ma także częściowe działanie agonistyczne, czyli – przynajmniej w niektórych narządach – działa podobnie do estrogenów. Spośród dziesiątków możliwych działań ubocznych, o jakich można przeczytać w ulotce tamoksyfenu, realne znaczenie mają: uderzenia gorąca (bo zdarzają się względnie często i mogą być uciążliwe); wzrost (trzykrotny) ryzyka rozwoju raka trzonu macicy – stąd konieczna okresowa kontrola ginekologiczna; możliwość zwiększenia częstości występowania epizodów zakrzepowo-zatorowych. Lek podaje się codziennie w dawce 20 mg, doustnie.

Inhibitory aromatazy obwodowej. U kobiet po menopauzie jajniki nie są już zasadniczym źródłem estrogenów. Po menopauzie powstają one głównie drogą przekształcenia androgenów. Proces ten zachodzi w różnych tkankach – tkance tłuszczowej, wątrobie i innych – przy udziale enzymu: aromatazy obwodowej. Hamując ten proces, inhibitory aromatazy obwodowej obniżają stężenie estrogenów u kobiet po menopauzie. Starsze generacje inhibitorów aromatazy obwodowej nie mają już realnego zastosowania w klinice. Obecnie w użyciu są tzw. leki trzeciej generacji – letrozol, anastrozol i eksamestan (ten ostatni jest inhibitorem nieodwracalnym). Ich skuteczność w terapii (zarówno paliatywnej jak i uzupełniającej) jest bardzo wysoka. Są też bardzo dobrze tolerowane. Anastrozol i letrozol mogą wpływać na zmniejszenie mineralizacji kośćca (niebezpieczeństwo złamań osteoporotycznych). Pozostałe działania uboczne (resztkowy wpływ na steroidogenezę nadnerczową, wpływ na gospodarkę lipidową) cechują tylko niektóre leki z tej grupy i nie mają zbyt dużego znaczenia praktycznego.

Czyste antyestrogeny. Nie wykazują one działania agonistycznego w stosunku do receptorów estrogenowych, tworząc z nimi trwałe kompleksy. W użyciu znajduje się fulwestrant (podawany domięśniowo co 28 dni) – cenny lek kolejnych rzutów paliatywnej hormonoterapii raka piersi.

Progestageny. Kiedyś bardzo szeroko stosowane w drugim rzucie paliatywnej hormonoterapii raka piersi. Obecnie wyparte przez nowsze, skuteczniejsze i obarczone mniejszą ilością działań ubocznych preparaty (głównie inhibitory aromatazy obwodowej). Dostępne są formy doustne progestagenów (tabletki, zawiesina) jak i zastrzyki domięśniowe. Tolerancja leczenia zwykle nie jest zła, niemniej należy się liczyć z takimi objawami ubocznymi, jak: zwiększenie łaknienia i masy ciała, działanie prozakrzepowym, supresja nadnerczowej steroidogenezy. Z uwagi na wpływ na łaknienie i masę ciała, leki te bywają stosowane w zespole wyniszczenia nowotworowego.

Inne. Z wyjątkiem steroidów, inne preparaty hormonalne stosowane są już bardzo rzadko, głównie z uwagi na nieakceptowalne objawy uboczne (stilbestrol, androgeny).

Zasady paliatywnej hormonoterapii raka piersi

Zastosowanie paliatywnej hormonoterapii w rozsianym raku piersi należy rozważyć praktycznie w każdym wypadku, zwłaszcza gdy choroba wykazuje następujące cechy:
- obecność receptorów dla hormonów steroidowych w komórkach raka (w wypadku „nieznanych receptorów” – istnienie cech klinicznych, pośrednio wskazujących na hormonowrażliwość raka);
- powolny przebieg;
- dobrą odpowiedź na poprzednio stosowane leczenie hormonalne;
- lokalizację przerzutów w tkankach miękkich (skóra), bądź w kośćcu;
- brak zgody pacjentki na leczenie chemiczne, bądź przeciwwskazania do chemioterapii.

W praktyce, pacjentkami odnoszącymi największą korzyść z hormonoterapii są starsze panie z powolnym, hormonowrażliwym rakiem. Potrafią one uzyskiwać wieloletnie odpowiedzi na prowadzone leczenie. Warto wspomnieć, że niezłe efekty terapii hormonalnej osiągają też mężczyźni chorzy na hormonowrażliwego raka piersi.

Znacznym kłopotem są natomiast chore, których nowotwór nie wykazuje ekspresji receptorów dla hormonów steroidowych – w tej sytuacji odpowiedzi nie przekraczają 10% i trwają krótko. Postępowaniem efektywniejszym jest wówczas chemioterapia.

Na rodzaj stosowanej hormonoterapii wpływa stan hormonalny pacjentek (chora przedmenopauzalna lub pomenopauzalna). I tak na przykład, tylko u chorych przedmenopauzalnych istnieje sens stosowania analogów LHRH, gdyż ich efektem jest właśnie wprowadzenie w menopauzę („farmakologiczna kastracja”). Podobnie, inhibitory aromatazy obwodowej są skuteczne jedynie u kobiet, których jajniki nie wydzielają już estrogenów (gdyż leki te blokują pozajajnikowe źródła estrogenów, nie wpływając na jajniki).

Bardzo ważną cechą raka piesi jest fakt, że po wytworzeniu się oporności na preparat stosowany w hormonoterapii, możliwe jest uzyskanie zadowalającej odpowiedzi przy użyciu innego preparatu hormonalnego. Postępowanie takie nosi nazwę hormonoterapii kolejnego rzutu. Łącznie z innymi metodami leczenia systemowego, hormonoterapia przyczynia się w istotny sposób do powolnej, ale widocznej poprawy efektu leczenia rozsianego raka piersi.