Co to jest GIST? Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego – diagnostyka i postępowanie terapeutyczne.

Z uwagi na stosunkowo niedawne zdefiniowanie patologii określanej jako GIST, dane epidemiologiczne dotyczące jej występowania nie są jeszcze jednoznaczne. Wcześniej tego typu nowotwory były klasyfikowane jako różnego rodzaju mięsaki. W Polsce rocznie stwierdza się od 700 do 1200 nowych zachorowań na GIST, z czego 140-400 to postaci ewidentnie złośliwe. Choroba dotyka z równą częstością kobiety i mężczyzn. Szczyt zachorowań występuje pomiędzy 55 a 65 rokiem życia.

Pod względem inwazyjności nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego nie tworzą jednorodnej grupy. Spotyka się postaci minimalnie inwazyjne (nie do końca słusznie określane mianem łagodnych – mogą bowiem dawać wznowy po wielu latach), jak i zmiany ewidentnie inwazyjne z dużym potencjałem do tworzenia przerzutów (20-30% wszystkich zachorowań). Obecnie przyjmuje się, że za znaczną inwazyjnością nowotworu przemawia wielkość guza (im większy w momencie rozpoznania, tym większe prawdopodobieństwo wysokiej złośliwości) i wysoki indeks mitotyczny. Indeks mitotyczny określa się podczas badania histopatologicznego (mikroskopowego) tkanek guza. W uproszczeniu jest to stosunek liczby komórek będących w trakcie podziału (mitozy) do całej reszty obserwowanych komórek. Czym więcej komórek ulega podziałom, tym większa złośliwość nowotworu. Klinicznym dowodem inwazyjności GIST jest tworzenie przerzutów i naciekanie sąsiadujących tkanek.

GIST najczęściej rozwija się w żołądku, następnie w jelicie cienkim, grubym i przełyku. Czasem występuje też w przestrzeni pozaotrzewnowej. W przeciwieństwie do większości mięsaków, GIST bardzo rzadko daje przerzuty do płuc. Choroba przerzutowa najczęściej rozwija się w wątrobie. Nierzadko dochodzi do rozwoju drobnych przerzutów pokrywających znaczną część otrzewnej – stan ten określa się nie do końca trafnym mianem „mięsakowatego zapalenia otrzewnej” (po łacinie peritonitis sarcomatosa). Z uwagi na niejednokrotnie powolny wzrost i stosunkowo rzadkie występowanie alarmujących objawów, nierzadko GIST jest rozpoznawany dopiero gdy osiąga ogromne rozmiary i wypełnia większą część jamy brzusznej. Guzy małe często wykrywane są przypadkowo.

Objawy GIST zależą od lokalizacji. Relatywnie często spotyka się bóle brzucha i niedokrwistość spowodowaną przewlekłym, choć nieznacznym, krwawieniem z guza. W rozpoznaniu – oprócz badań obrazowych (najlepiej tomografii komputerowej) – niezwykle ważna rolę odgrywają badania endoskopowe (gastroskopia, kolonoskopia), pozwalające na pobranie wycinków do badania histopatologicznego. Niejednokrotnie rozpoznanie GIST możliwe jest dopiero po wykonaniu zabiegu operacyjnego.

W przypadku choroby zlokalizowanej (nie dającej przerzutów) leczeniem z wyboru jest radykalny zabieg operacyjny. Jeśli możliwa była radykalna resekcja (usunięcie całego guza z marginesem tkanek prawidłowych), nie ma wskazań do leczenia uzupełniającego. Zalecana jest jedynie ścisła obserwacja chorego. W przypadku istnienia choroby rozsianej (bądź niemożliwości radykalnej resekcji) istnieją wskazania do terapii biologicznej z użyciem imatinibu.

GIST wykazuje znaczną chemio- i radiooporność (odsetek pacjentów, u których chemio- i/lub radioterapia przynosi skutek jest niższy niż 10%). Dlatego próby chemioterapii (zarówno jednolekowej jak i wielolekowej), podejmowane w przeszłości u pacjentów w stadium choroby rozsianej, nie przynosiły pożądanych efektów. Sytuacja ta uległa wyraźnej poprawie dzięki wprowadzeniu do leczenia drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy tyrozynowej – imatinibu (preparat Glivec). Jak już wspomniałem, cechą charakterystyczną nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego jest patologiczna aktywność receptora C-KIT. Jednym z elementów tego receptora jest enzym – kinaza tyrozynowa, której aktywność można blokować używając imatinibu. Skutkuje to zahamowaniem podziałów komórkowych i regresją (ustępowaniem) choroby nowotworowej. Imatinib, podawany doustnie w dawce 400 mg dziennie, wykazał daleko idącą skuteczność w terapii GIST. W większości badań odsetek odpowiedzi (pacjentów reagujących na leczenie) przekraczał 70%, przy czym dominowały odpowiedzi częściowe i stabilizacje choroby. Przekłada się to znacząco na przeżycia chorych z rozsianym GIST. Co niezwykle istotne, po wystąpieniu progresji choroby w trakcie leczenia imatinibem, można reindukować remisję podwajając dawkę leku (800 mg/d).

Do niepożądanych skutków działania imatinibu zalicza się niedokrwistość, obrzęki powiek, osłabienie, biegunki. Zmiany te nie są jednak nasilone i występują względnie rzadko. Tylko wyjątkowo objawy uboczne stanowią przyczynę przerwania leczenia.

Wprowadzenie do kliniki imatinibu zmieniło obraz rozsianego GIST i stanowi zapowiedź zasadniczych zmian w leczeniu systemowym nowotworów złośliwych. Wydaje się bowiem, że możliwości klasycznego leczenia systemowego w onkologii (chemioterapii i hormonoterapii) zbliżają się już do maksimum i ich dalsza ewolucja nie będzie się w prosty sposób przekładać na poprawę rokowania. Przyszłość leczenia systemowego (choć zapewne będzie to przyszłość stosunkowo odległa) leży w rozwoju biologicznej terapii celowanej, która łączyłaby wysoką skuteczność z akceptowalnym poziomem toksyczności.

Wysoka skuteczność imatinibu w leczeniu paliatywnym zaawansowanych postaci GIST skłania do prowadzenia prób jego zastosowania w leczeniu indukcyjnym przed leczeniem operacyjnym. Ponadto prowadzone są badania nad zastosowaniem nowych inhibitorów kinazy tyrozynowej w wypadku stwierdzenia oporności na imatinib.