Nowotwory głowy i szyi – jakie czynniki sprzyjają ich powstawaniu?

Poznaj czynniki rakotwórcze (karcynogenne) nowotworów! Pomimo wielu odkryć naukowych nadal nie znamy dokładnych przyczyn i mechanizmu powstawania nowotworu. Wiemy jednak, jakie są czynniki, których należy unikać albo na które trzeba zwrócić uwagę.
Dość przejrzystym podziałem czynników ryzyka jest wyszczególnienie czynników genetycznych oraz środowiskowych.

CZYNNIKI GENETYCZNE

Dotychczas w grupie nowotworów głowy i szyi badaniom poddano wiele genów odpowiedzialnych za różne mechanizmy naprawy: błędnie sparowanych zasad (mismatch repair – MMR), naprawy przez wycięcie nukleotydu (nucleotide excision repair – NER), naprawy przez wycięcie zasady (base excision repair – BER) oraz naprawy przez rekombinację homologiczną (homologous recombination repair – HR).
Do najlepiej poznanych czynników genetycznych w grupie nowotworów głowy i szyi należą mutacje supresorowe (TP53, RB1, BRCA1, ATM), mutacje genów kodujących enzymy metabolizmu ksenobiotyków (GSTM1, GSTT1 i GSTP1), polimorfizmy genów naprawy DNA (OGG1, XRCC1, XPD, RAD51) oraz polimorfizmy i mutacje mitochondrialnego DNA
Geny supresorowe nowotworów to geny działające hamująco na procesy proliferacji komórkowej (geny bramkowe) bądź stabilizująco na procesy, utrzymujące stabilność genetyczną komórki (geny opiekuńcze).
Mutacje genu supresorowego TP53 odgrywają istotną rolę i są częstsze w rozwoju nowotworów głowy i szyi niż w innych chorobach nowotworowych.
W wyniku mutacji następuje akumulacja białka TP53, które jako niestabilne lub niefunkcjonalne jest niezdolne do hamowania proliferacji podjętej przez komórkę. TP53 należy do genów wysokiej penetracji, których ekspresja prowadzi do rozwoju między innymi nowotworów głowy i szyi.
Wykazano, że koincydencja wystąpienia pewnych wariantów genowych podnosi w istotny sposób ryzyko genetyczne. Ponadto w badaniach eksperymentalnych niezaprzeczalnie potwierdzono znaczenie genów kodujących enzymy naprawcze w determinacji ryzyka genetycznego rozwoju tych nowotworów.
Bardzo ważną rolę odgrywa osobnicza wrażliwość (host factor) na czynniki karcynogenne. Wrażliwość na mutageny jest jednym z wewnętrznych, indywidualnych biomarkerów i wiąże się z pewną predyspozycją genetyczną do rozwoju nowotworu u poszczególnych osób. Podatność na zachorowanie wyznaczają geny warunkujące wrażliwość na czynniki egzogenne – substancje rakotwórcze.

CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE

Spośród czynników środowiskowych należy wymienić dym tytoniowy, sposób odżywiania, narażenia zawodowe, alkohol oraz inne ekspozycje na związki rakotwórcze.
Chociaż palenie tytoniu jest największym czynnikiem ryzyka w chorobach nowotworowych, to naukowcy jednoznacznie ostrzegają także przed niezdrową dietą i związaną z nią otyłością.
Nowotwory złośliwe zlokalizowane w obrębie jamy ustnej, gardła oraz krtani należą do grupy nowotworów tytoniozależnych.
Oszacowano, że u palaczy tytoniu odsetek zachorowań na raka jamy ustnej i gardła wynosi około 43–60% bez względu na płeć.
Dym tytoniowy składa się z ponad 4000 pierwiastków i związków chemicznych, w tym zawiera ponad 40 substancji karcynogennych, które są produktami spalania tytoniu.
Główne związki rakotwórcze to wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, m.in. benzopiren, który po aktywacji przez izoenzym P450 może łączyć się z DNA, z reguły w pozycji guaniny, tworząc addukty, i zapoczątkowywać działanie karcynogenne lub zwiększać ryzyko powstawania mutacji rakotwórczych w tym regionie.
Największe prawdopodobieństwo pojawienia się nowotworu występuje tam, gdzie dym tytoniowy bezpośrednio kontaktuje się z tkanką, a więc jest to błona śluzowa górnych dróg oddechowych i przewodu pokarmowego.
Substancje karcynogenne, zawarte w dymie papierosowym, w wyniku metabolizmu w komórkach błony śluzowej mogą działać albo za pośrednictwem powstałych aktywnych cząstek, albo też bezpośrednio przez wiązanie się z receptorami i aktywowanie białek, regulujących takie procesy jak apoptoza czy angiogeneza.
W badaniach wykazano, że ekspozycja na dym tytoniowy prowadzi do częstych zaburzeń metylacji genów ważnych dla życia.
Karcynogeny z grupy nitrozamin, zawarte w dymie tytoniowym, w swym bezpośrednim działaniu na receptory komórkowe mogą prowadzić do aktywacji szlaków komórkowych, odpowiedzialnych za regulację proliferacji, angiogenezy i apoptozy – procesów związanych z nowotworzeniem.
Uważa się, że ryzyko zachorowania na raka wzrasta wraz z liczbą wypalonych papierosów i czasem palenia, wiąże się ze sposobem wdychania dymu tytoniowego, a także z czynnikami demograficznymi oraz genetycznymi, zwłaszcza warunkującymi metabolizm nikotyny.
Należy pamiętać, że ryzyko zachorowania na raka jest zwiększone w sytuacjach długotrwałego przebywania w pomieszczeniach nasyconych dymem papierosowym (palenie bierne). Inne substancje rakotwórcze w dymie tytoniowym to akrylonitryl, aldehyd krotonowy, butadien, chinolina, formaldehyd, kadm.
Poza wdychaniem dymu papierosowego równie niebezpieczne w aspekcie choroby nowotworowej jest palenie cygar i fajki (nowotwory jamy ustnej, gardła i krtani), jak również żucie i ssanie liści tytoniowych (nowotwory jamy ustnej).
Karcynogenne działanie alkoholu nie jest jeszcze do końca wyjaśnione.
Etanol, główny składnik napojów alkoholowych, jako taki nie wykazuje właściwości rakotwórczych, jednak w pewnych warunkach może działać jako karcynogen i/lub promotor procesu nowotworzenia.
Badania wykazały, że aldehyd octowy powstający w wyniku metabolizmu alkoholu w wątrobie działa mutagennie i karcynogennie u zwierząt, opóźniając procesy naprawy uszkodzeń struktury DNA, co prawdopodobnie ma miejsce również u ludzi.
Przy długotrwałym spożywaniu alkoholu aldehyd octowy przy współudziale dehydrogenazy alkoholowej działa drażniąco na błonę śluzową przewodu pokarmowego, co może prowadzić do uszkodzenia jej komórek i następczej hiperregeneracji.
Szybka proliferacja wiąże się ze zwiększoną wrażliwością komórek na związki rakotwórcze, obecne w pożywieniu i we wdychanym powietrzu.
Doprowadza to do nagromadzenia błędów replikacji w czasie syntezy DNA.
Aldehyd wywołuje także mutacje punktowe w genach oraz aberracje chromosomalne, reaguje z glutationem – peptydem odgrywającym ważną rolę w procesach detoksykacji (m.in. związków karcynogennych), powodując zmniejszenie jego zasobów w komórce. To z kolei może ułatwiać rakotwórcze działanie substancjom karcynogennym.
Palenie tytoniu i nadmierna konsumpcja alkoholu odpowiadają za powstanie 75–85% przypadków nowotworów regionu głowy i szyi.
W jaki sposób nawyki żywieniowe wpływają na ryzyko zachorowania na raka nie zostało jeszcze w pełni przez naukę wyjaśnione.
Niemniej jednak raport World Cancer Research Fund (Światowa Fundacja Badań nad Rakiem) podkreśla, że złe nawyki żywieniowe są dziesięciokrotnie ważniejszymi czynnikami ryzyka rozwoju różnych rodzajów nowotworów u człowieka w porównaniu z resztą czynników etiologicznych.
Szacuje się, że 40–60% zachorowań na nowotwory ma związek z żywnością i żywieniem. W krajach zachodnich otyłość stanowi drugi czynnik ryzyka po paleniu papierosów.
Przeciwdziałanie otyłości i nadwadze oraz promowanie aktywności fizycznej ma szczególne znaczenie w młodym wieku.
W rozwoju nowotworów dietozależnych istotne znaczenie odgrywają takie nawyki żywieniowe, jak nadmierna podaż energii i wynikająca z niej otyłość, nadmierne spożycie tłuszczów (zwłaszcza smażonych i zjełczałych), niedostateczna ilość błonnika pokarmowego, niewielkie spożycie warzyw i owoców oraz mleka z jego przetworami, nadmierne spożywanie soli kuchennej, czerwonego mięsa.
Współczesne środki spożywcze zawierają ponadto wiele karcynogennych substancji, związanych z zanieczyszczeniami środowiskowymi i technicznymi, nawozami sztucznymi, środkami ochrony roślin, nieprawidłowym przygotowywaniem żywności (np. zła obróbka cieplna, wędzenie, grillowane, peklowane, konserwowanie solami azotowymi), nieprawidłowym przechowywaniem żywności (pleśń) oraz dodawaniem związków konserwujących i barwników.
Badacze szacują, że nadmierne spożycie mięsa i soli jest przyczyną około 9% przypadków raka. Nadwaga czy otyłość są zdaniem brytyjskich naukowców powodem 5,5% wszystkich nowotworów.
Nie tylko skład pokarmów, lecz także sposób ich przygotowania do spożycia ma duże znaczenie.
Podczas obróbki termicznej żywności (smażenie, pieczenie, prażenie) w reakcji cukrów redukujących z aminokwasami (przede wszystkim asparaginą) tworzy się akrylamid.
Doświadczenia na zwierzętach laboratoryjnych wykazały karcynogenny wpływ akryloamidu w dużych dawkach. Akryloamid znajduje się w wielu produktach spożywanych codziennie (pieczywo, frytki, chipsy, ciastka, smażone mięso itp.).
Działanie akryloamidu w organizmie może być dwojakie.
Może on być utleniany w pierwszej kolejności przez cytochrom P450 (CYP 2e1), czego efektem jest powstanie bardziej reaktywnego, epoksydowego związku, glicydoamidu, następnie sprzęganego z glutationem, lub też może on od razu ulegać reakcji sprzęgnięcia.
Glicydoamid tworzy addukty z DNA, co może przyczynić się do powstawania zmian nowotworowych. Duże stężenia tej substancji promują wzmożoną ekspresję inhibitorów apoptozy oraz stymulantów wzrostu.
Karcynogeny takie, jak nitrozoaminy, heterocykliczne aminy aromatyczne i wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, występują powszechnie nie tylko w pożywieniu i w dymie papierosowym, lecz także spalinach samochodowych i kosmetykach.
Wiele czynników biologicznych może warunkować chorobę onkologiczną.
Należy tu wymienić zakażenie pasożytami (np. motylica wątrobowa) i wirusami onkogennymi (np.: HIV powodujący AIDS, HTLV-1 przyczyniający się do rozwoju ludzkiej białaczki z limfocytów T, wirus Epsteina–Baar, który wywołuje chłoniaka Burkitta, wirus zapalenia wątroby typu B, wirus opryszczki zwykłej typu 2 oraz wirusy ludzkich brodawczaków typu 6, 11, 16, 18, 33 i 35).
Potwierdzono, że wirus brodawczaka ludzkiego (human papilloma virus – HPV) może być etiologicznie związany z 1/4 wszystkich raków regionu głowy i szyi, z czego połowę stanowią raki gardła środkowego, przede wszystkim rak migdałka podniebiennego.
Wyróżnia się wiele typów HPV, ale w kancerogenezie największą rolę odgrywają typy HPV16 i HPV18. Wirusy brodawczaka ludzkiego z uwagi na znaczne powinowactwo do wielowarstwowego nabłonka płaskiego błon śluzowych wnikają do wnętrza komórek warstwy podstawnej nabłonka.
W warunkach fizjologicznych komórki warstwy podstawnej bez kolejnych podziałów przemieszczają się do warstw powierzchniowych, ulegając stopniowemu różnicowaniu.
Po zainfekowaniu HPV komórki warstwy podstawnej kontynuują produkcję DNA, a proces ich różnicowania jest zakłócony.
Podczas kancerogenezy DNA wirusa integruje się z DNA komórki gospodarza. Wirusowe onkoproteiny E6 i E7 znoszą aktywność produktów genów supresorowych Rb i P53, uniemożliwiając im kontrolę prawidłowego przebiegu cyklu komórkowego, a to jest prawdopodobnie głównym mechanizmem onkogenezy.
Obecność HPV16 odnotowano częściej w rakach ustnej części gardła w porównaniu z rakami jamy ustnej i krtani.
Natomiast drugi pod względem częstości występowania w tej lokalizacji typ HPV18 jest częściej obecny w rakach krtani i jamy ustnej niż w rakach gardła.
Raki regionu głowy i szyi HPV-dodatnie częściej były obecne u chorych, którzy mieli więcej niż jednego partnera seksualnego i praktykowali seks oralny.
Wiele danych wskazuje, że natura nowotworów głowy i szyi zależnych od infekcji HPV jest inna niż raków HPV-ujemnych tej okolicy i to zarówno pod względem etiologii, jak i przebiegu oraz rokowania.
Chorzy z rakiem HPV-dodatnim są zwykle młodsi, często niepalący i nienadużywający alkoholu, ale lepiej reagujący na leczenie, pomimo znacznego klinicznego zaawansowania nowotworu.
W odróżnieniu od raków tytoniozależnych i alkoholozależnych proces kancerogenezy HPV-dodatniej ma charakter bardziej miejscowy, a zatem przypuszczalnie istnieje mniejsze ryzyko wystąpienia wieloogniskowej kancerogenezy.
Według noblisty, profesora Haralda zur Hausen (nagroda Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny za odkrycie sprawczej roli wirusa brodawczaka ludzkiego w rozwoju raka szyjki macicy), żadna infekcja nie prowadzi bezpośrednio i wyłącznie do choroby nowotworowej, muszą zawsze występować przy tym jeszcze jakieś defekty genetyczne w komórkach.
Promieniowanie jonizujące w postaci promieniowania elektromagnetycznego (promienie rentgenowskie – X) lub promieniowania korpuskularnego (protony, neutrony) jak i promieniowanie ultrafioletowe również mają działanie karcynogenne.
Promieniowanie jonizujące, czyli promieniowanie o dużej energii, powoduje uszkodzenia DNA w postaci pękania cząsteczki DNA, niszczenia cukrów oraz zasad.
Ponadto, przechodząc przez komórki, jonizuje atomy oraz cząsteczki, wybijając z nich elektrony.
Powstałe jony mogą zapoczątkowywać reakcje wolnorodnikowe, głównie z udziałem rodnika hydroksylowego, które uszkadzają DNA.
Najgroźniejsze uszkodzenia dla życia komórki stanowią przerwy dwuniciowe w DNA, ponieważ mogą być związane z utratą fragmentu informacji genetycznej.
Promieniowanie ultrafioletowe (UV), ze względu na małą energię i znaczną długość fali, ma mniejszą zdolność przenikania przez tkanki niż promieniowanie jonizujące.
Jednakże promienie UV są intensywnie pochłaniane przez DNA, stąd ich silne działanie genotoksyczne na DNA komórki, co może prowadzić do jego uszkodzenia i wystąpienia mutacji genowych.
Powstające fotouszkodzenia w materiale genetycznym komórek mogą przyczyniać się do rozwoju nowotworów, ponieważ następuje mutacja w obrębie protoonkogenów, regulujących różnicowanie i wzrost komórek.
Na powstawanie głównie czerniaków, raków podstawnokomórkowych lub płaskonabłonkowych skóry narażone są osoby rasy białej o jasnej karnacji, przebywające w regionach o dużym nasłonecznieniu.
Z innych substancji ryzyka rozrostu nowotworowego należy wymienić azbest, związki chromu, żelaza, arsenu, niklu, DDT, pył drzewny oraz skórzany, formaldehyd, hormony (estrogeny) stosowane w antykoncepcji lub hormonalnej terapii zastępczej.
 

Dodano: 2017-09-18
Piśmiennictwo w redakcji

Fragment pochodzi z książki

Alicja Morawiec-Sztandera, Laryngologia onkologiczna, Wydawnictwo Lekarskie PZWL 2017

Książki


Komentarze (0)

Dodaj swój komentarz

Żeby dodać komentarz, musisz się zalogować lub zarejestrować