Trastuzumab w leczeniu raka piersi

Powstanie i rozwój raka piersi jest skomplikowanym, wieloaspektowym procesem. Na prawidłowe komórki gruczołu piersiowego ustawicznie oddziałuje wiele czynników, z jednej strony pobudzających te komórki do podziałów, z drugiej – hamujących podziały komórkowe. Taki układ oddziaływań wynika z biologicznej funkcji gruczołów piersiowych, które w pewnych sytuacjach (laktacja) muszą podjąć nowe zadania.
Pośród wielu czynników biorących udział w rozwoju raka piersi ważną rolę odgrywa nadekspresja receptora HER-2. Została ona odkryta prawie 20 lat temu i od tego czasu wiemy coraz więcej o istocie tego zjawiska. Nadekspresję HER-2 stwierdza się w około 25% przypadków raka piersi. Generalnie rzecz ujmując – koreluje ona z bardziej agresywnym przebiegiem choroby.

Znaczenie receptorów HER w patogenezie raka piersi

Do rodziny receptorów HER zaliczamy: HER-1 (inaczej – EGFR, ang. epidermal growth factor receptor), HER-2, HER-3 i HER-4. Receptory te należą do systemu wzajemnej komunikacji różnych komórek organizmu. Zlokalizowane są w błonie komórkowej. W warunkach fizjologicznych odgrywają doniosłą rolę w procesach rozwojowych. W warunkach patologii nowotworowej – mogą pobudzać komórki do niekontrolowanej proliferacji. Receptory rodziny HER „grają drużynowo”. W pewnych warunkach (na przykład po połączeniu się jednego z nich z określoną substancją, nazywaną ligandem) łączą się w pary, czyli dimeryzują, a ponieważ nie łączą się w pary jednoimienne, mówimy, że heterodimeryzują. Powstałe w ten sposób różne heterodimery z różną siłą pobudzają komórki do proliferacji. Przekaz sygnału podziałowego w głąb komórki (czyli do jądra) odbywa się przez wpływ na aktywność enzymatyczną kinazy tyrozynowej, będącej integralną częścią receptora.
Receptor HER-2 jest kodowany przez mający charakter protoonkogenu gen HER-2, zlokalizowany na chromosomie 17. Mówiąc obrazowo: w warunkach fizjologicznych w błonie komórkowej każdej komórki znajduje się pewna określona ilość receptorów HER-2, a nadekspresja oznacza zwielokrotnienie ich liczby. To zwielokrotnienie jest najczęściej skutkiem amplifikacji genu kodującego receptor. W związku z tym mamy dwie zasadnicze metody wykrywania nadekspresji receptora HER-2.
Metoda immunohistochemiczna. Pozwala określić, jak dużo receptorów znajduje się w błonie komórkowej. Jest łatwa, tania, ale kiepsko wystandaryzowana, co może utrudniać interpretację wyniku (przyjmuje się, że wynik ujemny i „na jeden plus” przemawia za brakiem nadekspresji HER-2, wynik „na trzy plusy” wskazuje na nadekspresję HER-2, natomiast wynik „na dwa plusy” wymaga rozstrzygnięcia z użyciem metody FISH).
Metoda FISH. Określa, jak dużo kopii genu znajduje się w jądrze komórki. Jest trudniejsza, droższa, ale dokładnie precyzuje, czy mamy do czynienia z amplifikacja genu (za wartość graniczną przyjęto pięć kopii genu w jądrze). Badanie FISH wykonuje się przy niepewnym (tj. „na dwa plusy”) wyniku badania immunohistochemicznego.

O czym mówi nadekspresja HER-2?

Nadekspresja HER-2 wiąże się z następującymi, ważnymi dla przebiegu i leczenia raka piersi faktami.
1. Gorszym rokowaniem. Nadekspresja HER-2 jest negatywnym czynnikiem rokowniczym (i wydaje się to być coraz silniej potwierdzone).
2. Szansą na odpowiedź na leczenie z udziałem trastuzumabu (herceptyny). Chore bez nadekspresji HER-2 praktycznie nie odpowiadają na ten lek i dlatego nie powinien on być u nich stosowany. Natomiast pacjentki wykazujące nadekspresję HER-2 maja znaczne szanse odpowiedzi na trastuzumab (nadekspresja HER 2 jest tzw. czynnikiem predykcyjnym odpowiedzi na trastuzumab).
3. Z dużym prawdopodobieństwem można twierdzić, że nadekspresja HER-2 wiąże się z lepszą odpowiedzią na chemioterapię z udziałem antracyklin (np. AC, FAC, itp.), niż bez nich (klasyczne schematy typu CMF). Nie jest jeszcze pewny wpływ nadekspresji HER 2 na efektywność chemioterapii z zastosowaniem taksanów.
4. Z podobnym prawdopodobieństwem można sądzić, że nadekspresja HER-2 wiąże się z częstszą opornością na tamoksyfen, co może mieć oczywiste implikacje terapeutyczne.
Wiele aspektów klinicznych nadekspresji HER-2 jest cały czas intensywnie badane, dlatego powyższe wnioski trzeba formułować dość ostrożnie, gdyż mogą z biegiem czasu ulec daleko idącej modyfikacji.

Trastuzumab (herceptyna)

Trastuzumab jest monoklonalnym, humanizowanym przeciwciałem przeciwko zewnątrzkomórkowej domenie receptora HER-2. Łącząc się z receptorem, hamuje przekazywanie do jądra komórki sygnałów podziałowych, a tym samym – spowalnia rozwój nowotworu.
Trastuzumab jest lekiem podawanym wyłącznie dożylnie. Może być stosowany samodzielnie, albo w skojarzeniu z chemioterapią. Podaje się go co tydzień lub co trzy tygodnie (wtedy dawka jednorazowa jest wyższa). Obecnie wiemy, że trastuzumab jest skuteczny tylko u chorych, u których nowotwór wykazuje nadekspresję receptora HER-2. U tych pacjentek można uzyskać istotne korzyści kliniczne, zarówno w leczeniu paliatywnym, jak i uzupełniającym.
Leczenie trastuzumabem jest, generalnie rzecz biorąc, dobrze tolerowane i nie zaburza w istotny sposób normalnego funkcjonowania chorych. W porównaniu z chemioterapią nasilenie i jakość objawów ubocznych jest ewidentnie korzystniejsza. Niemniej w trakcie leczenia mogą wystąpić następujące objawy uboczne.
1. Już w trakcie wlewu (zwykle pierwszego) lub bezpośrednio po nim mogą wystąpić ostre reakcje związane z podanym lekiem. W ogromnej większości mijają one samoistnie po przerwaniu wlewu i nie stanowią istotnego zagrożenia dla pacjentek. W obrazie klinicznym dominują objawy ze strony układu oddechowego (duszność, bronchospazm), czasem występuje wysypka i hypotonia. Należy jednak wspomnieć, że obserwowano – acz incydentalnie – reakcje o tak dużym nasileniu, że doprowadziły do szybkiego zgonu pacjentek.
2. Dość często spotykamy: gorączkę, dreszcze, bóle (np. brzucha, klatki piersiowej) i osłabienie.
3. Objawy hematologiczne nie są częste i zwykle mają umiarkowane nasilenie (neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość).
4. Niewątpliwie, największe znaczenie kliniczne ma kardiotoksyczność trastuzumabu. Manifestuje się ona objawami narastającej niewydolności serca w wyniku uszkodzenia mięśnia sercowego (kardiomiopatia). O wiele rzadziej obserwuje się w przebiegu leczenia trastuzumabem zaburzenia rytmu serca. Z uwagi na swoją kardiotoksyczność, trastuzumab nie może być stosowany w połączeniu z antracyklinami – cytostatykami o ustalonej roli w leczeniu raka piersi, ale też o znanej od lat kardiotoksyczności. W wypadku takiego połączenia ryzyko poważnych powikłań sercowych niepokojąco rośnie. Zostało to wykazane niejako przez przypadek: kiedy próbowano szukać optymalnego skojarzenia terapeutycznego trastuzumabu, w naturalny sposób – połączono go ze schematem zawierającym antracyklinę.
Trastuzumab jest pierwszym lekiem z grupy tzw. biologicznych leków celowanych, który wykazał swoja niewątpliwą przydatność w racjonalnej terapii raka piersi. Na różnym etapie badań znajdują się dalsze preparaty (np. lapatinib), które w przyszłości poszerzą spektrum możliwości terapeutycznych omawianego nowotworu.

Trastuzumab w leczeniu paliatywnym

W leczeniu rozsianego raka piersi pierwszoplanową rolę odgrywa terapia systemowa, czyli taka, która działa nie tylko miejscowo, ale penetruje do większości obszarów organizmu. Tradycyjnie w leczeniu raka piersi największe znaczenie miała hormonoterapia i chemioterapia. Dziś wiemy już, że w pewnej ściśle określonej grupie pacjentek (których nowotwór wykazuje nadekspresję HER-2) możemy uzyskać niezłe wyniki stosując – oprócz tradycyjnych metod terapii systemowej – leczenie trastuzumabem. Koniecznym warunkiem wprowadzenia tej terapii jest jednak występowanie nadekspresji HER-2.
Trastuzumab może być stosowany zarówno w skojarzeniu z chemioterapią (leki bądź schematy wielolekowe nie zawierające antracyklin), hormonoterapią, jak i samodzielnie. W ten ostatni sposób bywa stosowany najczęściej jako leczenie kolejnego rzutu, po niepowodzeniu terapii opartej o antracykliny i taksany. Wyniki badań klinicznych (i dobra praktyka kliniczna) wskazują, że leczenie trastuzumabem jest najskuteczniejsze, kiedy rozpocznie się je bezpośrednio po zdiagnozowaniu rozsiewu (a nie jako terapię kolejnych rzutów) i skojarzy się z chemioterapią.
W trakcie zdobywania nowych doświadczeń z trastuzumabem zadano sobie pytanie – jak długo prowadzić to leczenie? Mamy do wyboru następujące opcje:
– pewien z góry określony okres (np. 6 miesięcy),
– do momentu wystąpienia maksymalnej odpowiedzi klinicznej,
– do wystąpienia progresji,
– nawet po wystąpieniu progresji.
Nie wdając się w akademickie dyskusje, należy stwierdzić, że opcją optymalną wydaje się być leczenie trastuzumabem do wystąpienia progresji. Jedyną sytuacją kliniczną, w której należy rozważyć utrzymanie leczenia trastuzumabem, mimo stwierdzenia progresji choroby, jest jej wystąpienie pod postacią rozsiewu do centralnego układu nerwowego. Trastuzumab jest bowiem dużą cząsteczką i nie przenika do centralnego układu nerwowego, zatem – z istoty rzeczy – nie działa w tym obszarze.
Racjonalne stosowanie trastuzumabu w paliatywnym leczeniu raka piersi prowadzi do poprawy jego efektów, czyli:
– zwiększenia odsetka odpowiedzi na leczenie,
– wydłużenia czasu trwania tej odpowiedzi,
– wydłużenia całkowitego przeżycia chorych.

Trastuzumab w leczeniu uzupełniającym

Sukces leczenia paliatywnego skłonił badaczy do zaprojektowania badań klinicznych mających określić, czy trastuzumab jest także skuteczny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka piersi (oczywiście – wykazującego nadekspresję HER-2). Obecnie opublikowano już wyniki kilku tych badań. Na ich podstawie można pokusić się o pewne uogólnienia.
1. Dodanie trastuzumabu do standardowo stosowanego leczenia uzupełniającego raka piersi, wykazującego nadekspresje HER-2, poprawia rokowanie.
2. Nie można jeszcze mówić w sposób pewny o optymalnym sposobie i czasie prowadzenia leczenia uzupełniającego trastuzumabem (zazwyczaj stosuje się je po zakończeniu standardowego leczenia uzupełniającego).
3. W warunkach niedoborów finansowych systemu opieki zdrowotnej leczenie to wydaje się szczególnie zasadne u chorych z brakiem ekspresji receptorów dla hormonów steroidowych w komórkach raka, gdyż pacjentki te nie odnoszą korzyści ze stosowania uzupełniającej hormonoterapii.
4. Nie znamy jeszcze odległych następstw stosowanego leczenia (zarówno w aspekcie późnych toksyczności, jak i późnych nawrotów).
5. Konieczne są dalsze badania z analizą podgrup – czyli określenie, które chore odnoszą dużą korzyść z dodania trastuzumabu do leczenia standardowego, które – małą, a które – żadną.
W myśl „Zaleceń postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych” trastuzumab w leczeniu uzupełniającym raka piersi z nadekspresją HER-2 stosuje się przy guzie większym niż 1 cm lub przy istnieniu przerzutów do węzłów chłonnych dołu pachowego. Dopuszcza się podawanie leku zarówno co tydzień (wtedy dawka trastuzumabu jest mniejsza) jak i co 3 tygodnie (wtedy dawka jest większa). Leczenie powinno trwać 1 rok. Rozpoczyna się je zwykle po zakończeniu chemioterapii (choć w przypadku schematów nie zawierających antracyklin nie jest to obligatoryjne). Z uwagi na możliwe powikłania ze strony serca, konieczna jest jego ocena z użyciem specjalnych metod obrazowania i monitorowanie jego pracy w trakcie prowadzonej terapii.

dr n. med. Grzegorz Świątoniowski, specjalista onkologii klinicznej, specjalista chorób wewnętrznych; Klinika Chorób Wewnętrznych, 4. Wojskowy Szpital Kliniczny we Wrocławiu (2008-01-03)

Komentarze (0)

Dodaj swój komentarz

Żeby dodać komentarz, musisz się zalogować lub zarejestrować