Systemowe leczenie uzupełniające raka piersi

Przez systemowe leczenie uzupełniające zwykło się do niedawna rozumieć terapię systemową prowadzoną po radykalnym leczeniu operacyjnym raka piersi. Etymologicznie jest to oczywiście zasadne, ale dziś wiemy już, że efekt terapeutyczny systemowego leczenia raka piersi nie zależy od tego, czy zastosujemy je po, czy przed leczeniem operacyjnym. Stąd tzw. leczenie neoadjuwantowe (zwykle chemioterapia, czasem hormonoterapia), prowadzone przed operacją w przypadkach guzów bardziej zaawansowanych, jest w swej istocie też leczeniem uzupełniającym.

Przez wiele lat próbowano optymalizować leczenie uzupełniające w oparciu o czynniki ryzyka rozsiewu raka piersi. Rozumowanie było następujące: im bardziej obciążające są czynniki rokownicze, tym bardziej agresywne leczenie uzupełniające należy zastosować. Obecnie wiemy, że jest to prawdą tylko do pewnego stopnia. Podstawowe znaczenie dla doboru leczenia uzupełniającego mają bowiem precyzyjnie określone czynniki predykcyjne – czyli cechy, które wskazują, że na pewien rodzaj leczenia choroba zareaguje, a na inny – nie. Choć wydaje się, że jesteśmy dopiero na początku drogi, pozwalającej na precyzyjne rozeznanie czynników predykcyjnych w raku piersi, to naukowcy zanotowali w tej dziedzinie już pewne osiągnięcia, wykorzystywane powszechnie w codziennej praktyce onkologicznej.

Należy także zdawać sobie sprawę, że rak piersi nie jest chorobą jednolitą (zapewne jest to wiele, niezdefiniowanych jeszcze, chorób) i dopiero postęp nauk podstawowych w tym zakresie umożliwi precyzyjne planowanie leczenia uzupełniającego.

Przed podjęciem decyzji o rodzaju leczenia uzupełniającego musimy dysponować następującym zasobem informacji.

1. Precyzyjnie ustalonym stopniem zaawansowania choroby wg systemu TNM.

2. Ustalonymi podstawowymi cechami biologicznymi nowotworu, z których wiele ma znaczenie zarówno rokownicze jak i predykcyjne. Nalezą do nich: typ nowotworu, stopień złośliwości histologicznej, obecność zatorów nowotworowych w naczyniach, ekspresja receptorów dla hormonów steroidowych – estrogenowego i progesteronowego (określająca hormonozależność nowotworu), stopień (nad)ekspresji tzw. receptora HER2.

3. Określeniem wieku, statusu hormonalnego pacjentki (przedmenopauzalna, okmołomenopauzalna, pomenopauzalna) i jej obciążeń pozaonkologicznych.

W I i II stopniu zaawansowania leczenie raka piersi rozpoczyna się zwykle od operacji (obecnie – coraz częściej o charakterze oszczędzającym) – stąd zastosowane potem leczenie systemowe ma charakter klasycznej terapii uzupełniającej.

W leczeniu uzupełniającym stosuje się następujące metody terapii systemowej:

– hormonoterapię,

– chemioterapię,

– biologiczną terapię celowaną.

W myśl konsensusu z St. Gallen, chore z rakiem piersi dzieli się na grupy o niskim, średnim i wysokim ryzyku nawrotu (jest to podział w oparciu o czynniki prognostyczne). W każdej z tych grup – w oparciu o czynniki predykcyjne – wyróżnia się raki hormonozależne, hormononiezależne oraz o wątpliwej hormonozależności. Ponadto wyodrębnia się grupę chorych z nadekspresją HER2.

Zasady kwalifikacji do leczenia są – w uproszczeniu – następujące.

1. Chore z rakiem hormonozależnym powinny otrzymać w leczeniu uzupełniającym hormonoterapię. Zasadniczo, dotyczy to pacjentek w każdej grupie ryzyka nawrotu (przy niskim ryzyku można hormonoterapii zaniechać ale w praktyce rzadko się to robi). Czas trwania leczenia hormonalnego nie powinien być krótszy niż 5 lat (trwają badania oceniające efekt terapeutyczny wydłużonego czasu terapii). U części chorych z rakiem hormonozależnym, oprócz hormonoterapii, stosuje się chemioterapię (obligatoryjnie – w grupie wysokiego ryzyka, fakultatywnie – w grupie średniego ryzyka). Ma to na celu poprawę skuteczności leczenia.

2. Chore z rakiem hormononiezależnym (ujemne receptory dla hormonów steroidowych: ER i PgR) powinny w leczeniu uzupełniającym otrzymać chemioterapię – nie ma wskazań do stosowania leczenia hormonalnego.

3. Chore z rakiem o wątpliwej hormonozależności w grupie niskiego ryzyka nawrotu są leczone samą hormonoterapią, zaś w pozostałych grupach rokownicznych – chemioterapią i hormonoterapią.

4. U chorych z nadekspresją HER2 należy rozważyć uzupełniające leczenie z użyciem trastuzumabu (biologiczna terapia celowana).

Leczenie raka piersi w III stopniu zaawansowania klinicznego rozpoczyna się zwykle od metod systemowych (najczęściej tzw. neoadjuwantowej chemioterapii).

Jak wiemy, jest to także rodzaj leczenia uzupełniającego – tylko podany przed zabiegiem operacyjnym. Jego zasadniczym celem jest jak najwcześniejsze zniszczenie mikroprzerzutów (w przypadkach nieoperacyjności guza, celem jest także jego „uoperacyjnienie”). Dla przeżycia pacjentek nie ma znaczenia, czy całą zaplanowaną chemioterapię poda się przed operacją, czy też kilka cykli poda się przed a kilka – po operacji. Wydaje się, że optymalne schematy chemioterapii neoadjuwantowej powinny zawierać antracyklinę i taksoid, choć w codziennej praktyce klinicznej nie zawsze jest to regułą. Chore z rakiem hormonowrażliwym lub o wątpliwej hormonowrażliwości powinny – po zakończeniu chemioterapii – otrzymać leczenie hormonalne. U chorych z nadekspresją HER2 należy rozważyć leczenie z użyciem trastuzumabu.

Istnieje kilka opcji uzupełniającego leczenia hormonalnego chorych przedmenopauzalnych.

1. Tamoksyfen.

2. Ablacja jajników. Zwykle jest to ablacja farmakologiczna – analogami gonadoliberyn. Jej zaletą jest odwracalność – po zaprzestaniu podawania leku może wrócić cykliczność funkcji jajników. Kiedyś stosowano kastrację operacyjną bądź promieniami jonizujacymi.

3. Łącznie zastosowanie obu wyżej wymienionych metod.

Istnieje wiele badań porównujących skuteczność powyższych opcji terapeutyczne (wiele jest też w toku). Ich wyniki nie są jednak na tyle jednoznaczne, żeby stały się podstawą rozstrzygających konkluzji, możliwych do prezentacji na poziomie niniejszego opracowania.

Chore pomenopauzalne w uzupełniającym leczeniu hormonalnym mogą otrzymać:

– tamoksyfen,

– inhibitor aromatazy obwodowej,

– leczenie sekwencyjne, obejmujące zarówno tamoksyfen jak i inhibitor aromatazy obwodowej.

Wyniki badań nad efektywnością powyższych opcji terapeutycznych dość mocno sugerują wyższą skuteczność leczenia uzupełniającego zawierającego inhibitor aromatazy obwodowej. Wiele jest jeszcze jednak znaków zapytania – dotyczą one przede wszystkim wpływu leczenia na całkowite przeżycia, odległych powikłań terapii oraz optymalnego sposobu stosowania inhibitorów aromatazy obwodowej.

Chemioterapię uzupełniającą raka piersi można próbować uszeregować zgodnie z wzrastającą agresywnością leczenia. Oto ta klasyfikacja.

1. Schematy bez antracyklin. Należy tu klasyczny schemat CMF, określany przez pacjentki jako „żółta chemia”, gdyż metotreksat, wchodzący w jego skład obok 5-fluorouracylu i cyklofosfamidu, jest żółty. Omawiany sposób leczenia traci obecnie na popularności (najpierw wykazano równoważność 6 cykli CMF z 4 cyklami AC, potem stwierdzono nawet nieznaczną wyższość schematów zawierających antracyklinę). Niemniej w pewnych sytuacjach klinicznych (na przykład przy przeciwwskazaniach do stosowania antracyklin) jest to interesująca opcja terapeutyczna. Tolerancja tego typu leczenia jest zwykle niezła, aczkolwiek zdarzają się np. uporczywe nudności (często po doustnym cyklofosfamidzie).

2. Schematy oparte o antracyklinę. Należy tu cała grupa schematów, jak AC (doksorubicyna, cyklofosfamid), FAC (5-fluorouracyl, doksorubicyna, cyklofosfamid), schematy z eskalowaną dawką leku, schematy oparte o epirubicynę i inne. Ten sposób leczenia jest dziś dość powszechnie stosowany. Tolerancja terapii jest zwykle zadowalająca, niemniej należy pamiętać o możliwych późnych powikłaniach leczenia (poantracyklinowa niewydolność serca).

3. Schematy zawierające antracyklinę i taksoid (jednoczasowo lub w sekwencji). Istnieje duża ilość badań nad tego typu skojarzeniami. Generalnie wydaje się (choć nie może to być jeszcze ostateczna konkluzja), że jest to postępowanie skuteczniejsze niż adjuwant nie zawierający dodatku taksoidu. Nie ulega natomiast wątpliwości, że leczenie takie wiąże się z większą ilością powikłań (głównie ciężkich neutropenii). Przy stosowaniu tak toksycznych metod leczenia ważne jest wyodrębnienie (na podstawie czynników predykcyjnych) grupy chorych, które odnoszą faktyczną korzyść z takiego postępowania.

4. Chemioterapia wysokodawkowaną z następowym przeszczepieniem szpiku kostnego (lub komórek macierzystych). Kolejne badania (w tym opublikowane bardzo niedawno) nie potwierdziły wyższości tej metody nad leczeniem konwencjonalnym. W chwili obecnej nie ma racjonalnych przesłanek do jej stosowania.