Ciąża w chorobach układowych tkanki łącznej

Pod adresem specjalistów reumatologów coraz częściej padają pytania o możliwość planowania potomstwa oraz o bezpieczeństwo leków przyjmowanych w ciąży i okresie karmienia. Tymczasem jeszcze do niedawna kobietom z układowymi chorobami tkanki łącznej odradzano zachodzenie w ciążę. Jednak, choć opieka nad ciężarną z takimi schorzeniami nie wiąże się z mniejszym ryzykiem, niż dawniej, to systematyczna kontrola lekarska znacznie poprawia rokowanie.

W przebiegu ciąży w organizmie kobiety dochodzi do licznych zmian immunologicznych i endokrynologicznych. Profil immunologiczny ciężarnej zmienia się z Th1 na Th2 (zarysowuje się znacząca przewaga limfocytów Th2). W związku z tym w chorobach układowych, w których istotną rolę odgrywają cytokiny produkowane przez limfocyty Th2 (np. toczeń układowy), może dochodzić do zaostrzeń. Natomiast np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS), w przebiegu którego cytokiny produkowane są przez limfocyty Th1, w trakcie trwania ciąży często spotyka się remisje. Liczne badania prowadzone w ostatnich latach potwierdziły występowanie tej prawidłowości aż u 90% pacjentek. Jednak po porodzie, gdy następuje ponowna zmiana profilu immunologicznego (powrót do przewagi limfocytów Th1), często dochodzi do powtórnego zaostrzenia schorzeń reumatologicznych, które pozostawały w remisji w okresie ciąży, w tym RZS.

Stwierdzono, że reumatoidalne zapalenie stawów nie wpływa na rozwój płodu. Natomiast wyniki badań w kwestii bezpieczeństwa karmienia piersią po porodzie są sprzeczne. Pomimo to, dominuje pogląd, iż matkom chorym na RZS nie powinno się zabraniać karmienia naturalnego.

Pacjentki z toczniem układowym, przed podjęciem decyzji o zajściu w ciążę, muszą zostać ocenione przez reumatologa celem określenia aktywności zapalnej, a przede wszystkim – pod kątem zajęcia nerek. Z uwagi na zmianę profilu odpowiedzi immunologicznej z Th1 na Th2, w przebiegu ciąży bardzo często dochodzi bowiem do zwiększenia aktywności choroby – głównie w zakresie skóry i stawów. Dlatego nie jest wskazane, aby pacjentki z toczniem odstawiały leczenie po zajściu w ciążę. Chlorochina, a w uzasadnionych przypadkach – również azatiopryna lub cyklosporyna, są lekami bezpiecznymi. Także sterydy w dawkach poniżej 15 miligramów na dobę nie wpływają na płód. Prednizon jest inaktywowany przez enzym łożyskowy (11- beta hydroksylazę), stając się w ciąży lekiem preferowanym.

Bardzo rzadkim powikłaniem, występującym u dzieci matek chorujących na toczeń układowy, jest blok przewodzenia w sercu. Jest to efekt oddziaływania przeciwciał anty-Ro i anty-La, które mogą przechodzić przez łożysko. Dlatego oznaczanie poziomu tych przeciwciał jest niezbędne między 16. a 34. tygodniem ciąży. Ich obecność stanowi wskazanie do włączenia leczenia glikokortykosterydami.

Badania ostatnich lat dowodzą, że choroby układowe są u kobiet ciężarnych głównym czynnikiem ryzyka rozwoju stanu przedrzucawkowego (nadciśnienie tętnicze i białkomocz).

U ciężarnych z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (ZZSK) nie dochodzi do istotnej zmiany aktywności choroby. Między 20% a 30% chorych doświadcza istotnej poprawy, przy czym znacznie częściej dotyczy to ciężarnych z płodem płci żeńskiej. Charakterystyczne dla ZZSK zmiany w stawach krzyżowo-biodrowych nie stanowią przeciwwskazania do porodu siłami natury. Schorzenie nie wpływa też na rozwój płodu.

U chorej z twardziną układową ciąża wiąże się zwykle z progresją choroby. Zazwyczaj pogorszenie manifestuje się zaburzeniami połykania, wystąpieniem refluksu żołądkowo-przełykowego, zajęciem nerek z rozwojem przełomu nadciśnieniowego oraz progresją nadciśnienia płucnego. Obecność przeciwciał Scl-70 (antytropoizomerazowych) pogarsza rokowanie – w przypadku ich ekspresji częściej dochodzi do przedwczesnych porodów i urodzenia dziecka z niską wagą urodzeniową. Przed planowaną ciążą istotne jest więc określenie narządów objętych procesem oraz oznaczenie panelu przeciwciał.

Istotne przeciwwskazania do zajścia w ciążę dotyczą kobiet z chorobami układowymi, w przebiegu których rozwija się nadciśnienie płucne (np. twardzina uogólniona, mieszana choroby tkanki łącznej, toczeń układowy). Obarczone są one 50% ryzykiem śmierci w okresie ciąży i porodu i dlatego w wieku rozrodczym powinno się proponować im skuteczną antykoncepcję.

Ponieważ najwyższa zapadalność na zapalenie wielomięśniowe i zapalenie skórno-mięśniowe dotyczy osób młodych (do 18. roku życia) oraz po 45. roku życia, w literaturze rzadko spotyka się opisy ciężarnych z tą jednostką chorobową. Jednak jeżeli choroba pojawiła się de novo w drugim lub trzecim trymestrze ciąży albo wystąpiła wówczas jej wznowa po okresie remisji, około 77% pacjentek rodzi zdrowe dzieci. Gorsze rokowanie dotyczy natomiast kobiet, u których aktywna choroba występowała w trakcie pierwszego trymestru.

Kolejnym schorzeniem układowym, które może występować u kobiet ciężarnych lub matek planujących posiadanie potomstwa, są zaplenia naczyń. U ciężarnych pisywano pojedyncze przypadki ziarniniaka Wegenera, choroby Churga i Strauss oraz choroby Behçeta. Na ogół wiązały się one ze złym rokowaniem i wysokim wskaźnikiem śmiertelności. U jednej czwartej pacjentek po zajściu w ciążę dochodziło do wznowy procesu chorobowego.

W czasie ciąży wzrasta znacznie zapotrzebowanie na wapń. Okresem największej podaży tego pierwiastka są pierwsze dwa trymestry ciąży. W związku z tym, u ciężarnych przyjmujących heparyny może rozwijać się osteoporoza. Ryzyko jest szczególnie wysokie u kobiet z wyjściowo obniżoną masą kostną, co bardzo często dotyczy chorych na schorzenia reumatologiczne. Dlatego tak ważna jest suplementacja preparatami wapnia i czynną witaminą D.

Reumatolog prowadzący kobiety ciężarne musi wyważyć farmakoterapię tak, aby działania uboczne leków nie stanowiły zagrożenia dla matki i płodu, przy jednoczesnym braku progresji choroby układowej.

Nie wszystkie leki mogą być stosowane u ciężarnych. Szczegółowych informacji na ten temat dostarczają ulotki dołączone do preparatów, na których znajduje się również informacja o bezpieczeństwie stosowania leku w czasie ciąży (zgodnie z kategoriami bezpieczeństwa US FDA). Leki, które należy eliminować przed planowaną ciążą, to przede wszystkim: metotreksat, sole złota, cyklofosfamid, leflunomid, blokery TNF alfa i rytuksymab.

W przypadku niektórych leków ich całkowita eliminacja z ustroju jest długotrwała. I tak na przykład leflunonid jest usuwany z organizmu przez okres około dwóch lat. Dlatego przed planowaną ciążą należy podawać preparaty ułatwiające jego eliminację i dwukrotnie oznaczyć jego poziom w surowicy. To samo tyczy się leków biologicznych, np. blokerów TNF alfa, których eliminacja trwa około kilku miesięcy (czas „życia” przeciwciał).

Do leków bezpiecznych zalicza się natomiast: sulfasalazynę, chlorochinę, azatioprynę, cyklosporynę i glikokortykosteroidy. Ponieważ płód nie posiada enzymu niezbędnego do przekształcenia azatiopryny w jej aktywny metabolit, w dawce do 2 miligramów na kilogram masy ciała jest ona lekiem bezpiecznym.

Sterydoterapia jest zasadniczo leczeniem bezpiecznym dla ciężarnej i płodu. Należy jednak pamiętać, że w pierwszym trymestrze ciąży dawka dobowa glikokortykoidów powinna być jak najmniejsza. Preferowanymi preparatami są prednizon i prednizolon.

Nieselektywne niesterydowe leki przeciwzapalne w umiarkowanych dawkach nie działają teratogennie. Nie powinno się ich jednak stosować w pierwszym i ostatnim trymestrze ciąży. Mogą bowiem powodować upośledzenie funkcji nerek płodu i zmniejszać ilość wód płodowych. Badania kliniczne ujawniły także ich negatywny wpływ na przewód Bothala, który w trakcie ich stosowania ulegał zwężeniu. Efekt ten był jednak odwracalny i po eliminacji leków średnica przewodu powracała do normy.

Ważnym zagadnieniem jest również leczenie farmakologiczne w trakcie karmienia piersią. Niektóre leki, np. sulfasalazyna i chlorochina, przenikają do mleka matki w ograniczonej ilości i można stosować je bezpiecznie. U karmiących nie są natomiast zalecane leki biologiczne, takie jak infliksymab i etanercept, a także cyklosporyna, leflunomid, metotreksat, azatiporyna i cyklofosfamid. Wszystkie one przechodzą bowiem do pokarmu matki karmiącej. Spośród niesterydowych leków przeciwzapalnych u karmiących zalecany jest jedynie ibuprofen.

Każda kobieta z chorobą układową tkanki łącznej powinna być poinformowana o ryzyku, jakie niesie za sobą zajście w ciążę. Najlepszym czasem do planowania poczęcia jest okres remisji choroby. Przyszła matka powinna znajdować się pod ścisłą kontrolą reumatologiczną, a w przypadku wznowy procesu rozważyć bardziej agresywne leczenie farmakologiczne, uwzględniając działania niepożądane leków na płód.